
Papa Simplicio era figlio di Castino, cittadino di Tivoli, secondo il Liber Pontificalis. Fu eletto senza difficoltà nel 468, e durante i suoi quindici anni di pontificato l'Impero romano d'Occidente giunse alla fine, quando Odoacre depose l'ultimo imperatore nel 476.
Difese il Concilio di Calcedonia e l'autorità della sede romana contro la pressione monofisita degli imperatori di Costantinopoli, e rifiutò di approvare il canone che elevava Costantinopoli a una quasi parità con Roma. A Roma dedicò Santo Stefano Rotondo e la chiesa di Santa Balbina, entrambe ancora esistenti, e dispose che il clero servisse le grandi basiliche fuori le mura. È ricordato soprattutto dagli storici del periodo.
La Chiesa lo onora come Santo. Leggi la sua pagina nel dizionario dei santi.