
Simplice était le fils de Castinus, citoyen de Tibur (Tivoli), selon le Liber Pontificalis. Il fut élu sans difficulté en 468, et durant ses quinze années de pontificat l'Empire romain d'Occident prit fin, lorsque Odoacre déposa le dernier empereur en 476.
Il défendit le concile de Chalcédoine et l'autorité du siège romain face à la pression monophysite des empereurs de Constantinople, et refusa d'approuver le canon qui élevait Constantinople à une quasi-égalité avec Rome. À Rome, il dédia Santo Stefano Rotondo et l'église Sainte-Balbine, toutes deux encore debout, et organisa le service du clergé dans les grandes basiliques hors les murs. On se souvient de lui surtout parmi les historiens de la période.
Il est honoré par l’Église comme Saint. Lire sa page dans le dictionnaire des saints.