
Simplicio era hijo de Castino, ciudadano de Tívoli, según el Liber Pontificalis. Fue elegido sin dificultad en 468, y durante sus quince años como papa el Imperio romano de Occidente llegó a su fin, cuando Odoacro depuso al último emperador en 476.
Defendió el Concilio de Calcedonia y la autoridad de la sede romana frente a la presión monofisita de los emperadores de Constantinopla, y se negó a aprobar el canon que elevaba a Constantinopla a una casi igualdad con Roma. En Roma dedicó San Stefano Rotondo y la iglesia de Santa Balbina, ambas todavía en pie, y dispuso que el clero sirviera en las grandes basílicas extramuros. Se le recuerda sobre todo entre los historiadores de la época.
La Iglesia lo honra como Santo. Leer su página en el diccionario de los santos.