
Zephyrinus folgte um 198 dem heiligen Viktor nach und leitete die Kirche fast zwanzig Jahre lang. Als schlichter Mann mit eher praktischen Gaben als Gelehrsamkeit stützte er sich auf seinen Diakon Calixtus, dem er die Begräbnisstätte der Kirche an der Via Appia, die Calixtus-Katakombe, anvertraute.
Seine Zeit war von Streitigkeiten über die Lehre von der Dreifaltigkeit erschüttert, denen er begegnete, indem er an der Überlieferung der Kirche festhielt; er nahm den Bekenner Natalis wieder auf, der sich Häretikern angeschlossen hatte. Er wurde in einer Kammer über der Calixtus-Katakombe beigesetzt.
Er wird von der Kirche als Heiliger verehrt. Seine Seite im Lexikon der Heiligen lesen.