
Inordenahan noong 1920, gumugol siya ng tatlong dekada sa Kalihiman ng Estado ng Vaticano, kung saan noong Ikalawang Digmaang Pandaigdig ay tinulungan niya ang mga refugee at mga Hudyo at pinamahalaan ang Tanggapan ng Impormasyon ng Vaticano. Noong 1954 siya ay naging Arsobispo ng Milan. Siya ay nahalal noong 1963, matapos ang pagpanaw ni San Juan XXIII.
Pinatnubayan niya ang Ikalawang Konsilyo Vaticano sa huling tatlong sesyon nito hanggang sa pagtatapos nito noong 1965, at sinimulan ang kaugalian ng mga paglalakbay ng Papa sa ibang bansa, simula sa Banal na Lupain, kung saan nakipagkita siya sa Ekumenikong Patriyarka na si Athenagoras. Isinulat niya ang Ecclesiam suam, ang Populorum progressio tungkol sa pag-unlad ng mga bayan at ang Humanae vitae (1968) tungkol sa pagsasaayos ng pagsilang, at sinimulan ang Pandaigdigang Araw ng Kapayapaan. Binigyan siya ni Papa Francisco ng beatipikasyon noong 2014 at ng kanonisasyon noong ika-14 ng Oktubre 2018.
Pinararangalan siya ng Simbahan bilang Santo. Basahin ang kanyang pahina sa diksiyonaryo ng mga santo.