
Zacharias stammte aus einer griechischen Familie, die in Kalabrien ansässig war; der Liber Pontificalis nennt seinen Vater Polichronius. Er war höchstwahrscheinlich Diakon der römischen Kirche und wurde nach der Beisetzung Gregors III. sofort und ohne Widerspruch zum Papst gewählt. Sein Biograph erinnerte sich an ihn als sanftmütig, friedfertig und großzügig gegenüber Klerus und Volk gleichermaßen.
Er begab sich persönlich zum Langobardenkönig Liutprand, nach Terni und später nach Pavia, und überredete ihn, eroberte Städte zurückzugeben und Ravenna zu verschonen. Er arbeitete eng mit dem heiligen Bonifatius bei der Ordnung der Kirche in Germanien zusammen, und als die Franken ihn fragten, wer König sein solle, gab er die Antwort, die es Pippin ermöglichte, die Krone zu übernehmen. Außerdem kaufte er in Rom verkaufte Sklaven frei, stellte den Lateran wieder her und übersetzte die Dialoge des heiligen Gregor des Großen ins Griechische.
Er wird von der Kirche als Heiliger verehrt. Seine Seite im Lexikon der Heiligen lesen.